4단계: 호르몬 지휘 계통, 에너지 대사, 그리고 생체리듬의 물리학

이론적 기초 — "왜 몸은 전선만으로는 모자랐을까?"

1단계에서 우리는 전기 신호, 즉 뉴런이 활동 전위를 통해 정보를 전달하는 방식을 배웠다. 축삭을 따라 나트륨 이온이 쇄도하고, 1ms 안에 결정이 내려지며, 근육이 수축하고 손이 움직인다. 그런데 이 전기 신호 시스템에는 구조적 한계가 있다. 뉴런은 신체의 특정 지점과 지점을 연결하는 **배선(wiring)**이다—심장 박동수를 조절하는 미주신경이라는 직통 전화선, 손가락을 움직이는 운동신경이 각각 존재한다. 그런데 만약 몸 전체에 동시에, 몇 초가 아니라 몇 분·몇 시간·심지어 몇 주에 걸쳐 지속되는 광역 변화가 필요하다면 어떻게 될까? 스트레스를 받을 때 심장이 빨라지고, 혈당이 오르고, 소화가 느려지고, 동공이 확장되고, 면역 반응이 조정되는 모든 일이 동시에 전신에서 일어난다. 신경 배선만으로는 이 규모를 감당할 수 없다. 이런 이유로 진화는 두 번째 통신 방식을 개발했다: 혈액이라는 고속도로를 이용한 화학적 메시지 전달, 즉 내분비계(endocrine system)다. 이 4단계의 핵심은 바로 이 두 시스템이 어떻게 협력하여 몸 전체를 조율하는가에 있다.

1부: 호르몬이란 무엇인가 — 분자 우편 시스템

가장 단순하게 말하면 호르몬은 "몸이 스스로에게 보내는 편지"다. 내분비샘(endocrine gland)이 이 편지를 혈류에 뿌리면, 편지에 맞는 주소인 **수용체(receptor)**를 가진 세포만 그 메시지를 읽는다. 여기서 매우 중요한 원칙이 나온다: 호르몬의 효과는 수용체의 분포와 종류가 결정한다. 예를 들어 에피네프린(epinephrine)은 심장의 β1 수용체를 자극하면 심박수를 올리지만, 폐의 β2 수용체를 자극하면 기관지를 확장시킨다—같은 분자, 다른 반응. 이 원칙을 먼저 이해해야 이후 내용이 자연스럽게 연결된다. 호르몬은 화학적 구조에 따라 크게 세 종류로 나뉘며, 이 구조 차이가 작동 방식의 근본적 차이를 만든다. 첫째, **펩타이드 호르몬(peptide hormones)**은 아미노산의 사슬로 구성된 수용성 분자다. 인슐린, 글루카곤, 성장호르몬이 여기 속한다. 수용성이기 때문에 세포막을 통과하지 못하고, 세포 표면의 막 수용체(membrane receptor)에 결합하여 내부로 신호전달 연쇄(signal transduction cascade)를 작동시킨다. 둘째, **스테로이드 호르몬(steroid hormones)**은 콜레스테롤로부터 합성된 지용성 분자다. 코르티솔, 에스트로겐, 테스토스테론, 알도스테론이 여기에 속한다—3단계에서 만난 RAAS의 알도스테론이 바로 스테로이드 호르몬이다. 지용성이기 때문에 세포막을 직접 통과하여 핵 속으로 들어가 유전자 발현 자체를 변화시킨다. 이것이 스테로이드 호르몬이 느리지만 오래 지속되는 이유다. 셋째, **아민 호르몬(amine hormones)**은 아미노산 티로신에서 유래하며, 갑상선 호르몬(T3, T4)과 카테콜아민(에피네프린, 노르에피네프린)이 포함된다.

[노트 기록] 세 가지 호르몬 종류, 대표 예시, 그리고 각각의 작용 기전(막 수용체 vs. 핵 내 수용체)을 표로 정리하라.

스스로 생각해 보자: 인슐린은 펩타이드 호르몬이다. 인슐린의 혈당 저하 효과가 분 단위로 비교적 빠르게 나타난다면, 이것이 신호전달 연쇄를 통한 작용이라는 점과 어떻게 연결되는가? 반면 스테로이드인 코르티솔이 염증 반응을 억제하는 데 몇 시간이 걸린다면, 그 느린 속도는 유전자 발현 변화라는 메커니즘과 어떻게 연결되는가?

2부: H-P Axis — 호르몬 군대의 지휘 계통

**시상하부-뇌하수체 축(Hypothalamic-Pituitary Axis, H-P Axis)**은 인체 내분비 시스템의 최상위 지휘 계통이다. 군사 조직으로 비유하면: 시상하부(hypothalamus)는 총사령관, 뇌하수체(pituitary gland)는 중간 지휘관, 표적 샘(target gland)은 현장 실행 부대다. 시상하부는 뇌 깊숙이 위치한 작은 구조물(무게 약 4g)이지만, 체온·배고픔·갈증·수면·스트레스 반응이라는 몸의 가장 근본적인 기능들을 통합 조율하며, 뇌의 다른 영역에서 오는 신경 신호를 호르몬 신호로 변환한다—이것이 신경계와 내분비계를 연결하는 핵심 인터페이스다. 시상하부가 분비하는 호르몬들은 **방출 호르몬(releasing hormones)**이라 불리며, CRH(Corticotropin-Releasing Hormone)는 뇌하수체에게 ACTH를 방출하라는 명령, TRH(Thyrotropin-Releasing Hormone)는 TSH를 방출하라는 명령이다. 뇌하수체는 두 부분으로 나뉜다. **전엽(anterior pituitary)**은 시상하부의 명령을 받아 **친선 호르몬(tropic hormones)**을 분비한다. "Tropic"은 그리스어로 "방향을 바꾸다"에서 왔는데, 이 호르몬들이 표적 샘을 향해 작용하기 때문이다. ACTH(부신피질자극호르몬)는 부신피질에, TSH(갑상선자극호르몬)는 갑상선에, LH/FSH는 생식샘에, GH(성장호르몬)는 간과 성장판에 작용한다. **후엽(posterior pituitary)**은 시상하부 자체에서 만든 ADH(항이뇨호르몬)와 옥시토신을 저장하고 방출한다—3단계에서 ADH가 신장 집합관에서 수분 재흡수를 조절한다고 배웠음을 기억하자. 단계가 다른 주제처럼 보였지만 같은 축 위에 있었던 것이다. 이 계층적 구조의 가장 아름다운 특징은 **음성 피드백(negative feedback)**이다. 표적 샘에서 만들어진 호르몬은 시상하부와 뇌하수체로 되돌아가 그 자신의 생산을 억제한다. HPA 축을 예로 들면: 스트레스 → 시상하부가 CRH 분비 → 뇌하수체가 ACTH 분비 → 부신피질이 코르티솔(cortisol) 분비 → 코르티솔이 혈액을 타고 뇌로 돌아와 시상하부와 뇌하수체를 동시에 억제 → CRH와 ACTH 분비 감소 → 코르티솔 생산 감소. 이 피드백 루프는 1단계에서 배운 항상성의 원리 그 자체다—오차 신호를 감지하고, 수정 작용을 가하고, 설정값으로 되돌아오는 제어 시스템.

[노트 기록] HPA 축의 3단계 계층(CRH → ACTH → 코르티솔)과 각 단계에서 음성 피드백이 작용하는 지점을 도식으로 그려라. 코르티솔이 시상하부와 뇌하수체 둘 다를 억제한다는 점에 주목하라.

스스로 생각해 볼 문제: 류마티스 관절염 치료를 위해 외부에서 합성 코르티솔(프레드니솔론)을 장기간 복용한다면, 이 약이 HPA 축의 음성 피드백 고리에 어떤 영향을 미칠까? 이 사람이 갑자기 약을 끊으면 어떤 위험이 발생할까? (힌트: 오랫동안 명령을 받지 못한 군대 부대를 상상해 보라.)

전문적인 수준에서, 음성 피드백의 강도는 수용체의 친화도(affinity)로 정량화된다. 수용체가 리간드(호르몬)와 얼마나 잘 결합하는지를 **힐 방정식(Hill equation)**으로 표현하면:

θ = [L]ⁿ / (Kdⁿ + [L]ⁿ)

여기서 θ는 수용체 점유율(0~1), [L]은 리간드 농도, Kd는 50% 점유에 필요한 농도(EC50에 해당), n은 힐 계수(cooperativity)다. n > 1이면 양성 협동성(positive cooperativity), 즉 하나의 호르몬이 결합하면 다음 결합이 더 쉬워지는 특성을 의미한다. 이 방정식은 임상적으로 약물의 용량-반응 관계를 설명하는 데도 사용된다.

3부: 에너지의 전쟁터 — 인슐린과 글루카곤

인체는 끊임없이 에너지를 소비한다—뇌만 해도 전체 칼로리의 약 20%를 소비하며, 심장은 하루도 쉬지 않는다. **혈당(blood glucose)**은 에너지 통화의 가장 직접적인 형태이며, 정상 공복 혈당은 70~100 mg/dL라는 매우 좁은 범위 내에 유지된다. 이 범위를 벗어나면 즉각적인 문제가 생긴다: 혈당이 너무 낮으면(저혈당, hypoglycemia) 뇌가 에너지 부족에 빠져 의식을 잃을 수 있고, 혈당이 너무 높으면(고혈당, hyperglycemia) 혈관과 신경을 서서히 파괴한다. 이 혈당 범위를 유지하는 것이 인슐린과 글루카곤이라는 두 호르몬의 역할이다. **인슐린(insulin)**은 췌장 **랑게르한스섬(islets of Langerhans)**의 β세포에서 분비되는 펩타이드 호르몬이다. 인슐린의 핵심 역할은 "에너지 저장 명령"이다. **글루카곤(glucagon)**은 같은 랑게르한스섬의 α세포에서 분비되며 정반대 역할—"에너지 방출 명령"—을 한다. 공복 상태에서 혈당이 떨어지면 α세포가 글루카곤을 분비하여 간에게 저장된 글리코겐을 분해(glycogenolysis)하고 아미노산이나 지방산을 포도당으로 전환(gluconeogenesis)하라고 명령한다. 이 두 호르몬의 관계를 **길항(antagonism)**이라고 부른다—두 선수가 줄다리기를 하듯, 그 균형점이 혈당을 정상 범위에 붙잡아 둔다. 흥미롭게도 인슐린과 글루카곤은 같은 췌도 내에서 서로를 직접 억제한다: 인슐린은 α세포의 글루카곤 분비를 억제하고, 글루카곤은 역방향으로 β세포 기능에 영향을 준다. 세포 수준에서 인슐린의 작동 메커니즘은 훨씬 정교하다. 인슐린은 세포 표면의 **인슐린 수용체(insulin receptor)**에 결합하는데, 이 수용체는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 활성을 가진 막단백질이다. 인슐린이 결합하면 수용체가 자기 자신의 티로신 잔기를 인산화(autophosphorylation)하고, 이것이 IRS-1 → PI3K → PIP3 생성 → Akt(PKB) 활성화라는 신호전달 연쇄를 작동시킨다. Akt는 세포 내에 저장된 **GLUT4(Glucose Transporter type 4)**가 담긴 소포를 세포막으로 이동시켜 삽입시킨다. GLUT4가 세포막에 나타나야 비로소 포도당이 세포 안으로 들어올 수 있다. 이것이 **인슐린 저항성(insulin resistance)**에서 무슨 일이 일어나는지 이해하는 핵심이다: 신호전달 연쇄 어딘가가 망가지면 GLUT4가 세포막에 나타나지 못하고, 혈당이 세포 안으로 들어오지 못한다.

[노트 기록] 포도당 수송체(GLUT) 종류와 분포를 정리하라. GLUT1(뇌, 적혈구—인슐린 독립적, 항상 열려 있음), GLUT2(간, 췌장 β세포—혈당 농도에 민감, 혈당 센서 역할), GLUT3(뉴런—고친화도, 뇌 보호용), GLUT4(근육, 지방조직—인슐린 의존적, 운동으로도 활성화).

스스로 생각해 볼 문제: 운동을 하면 인슐린 없이도 근육의 GLUT4가 세포막으로 이동한다는 것이 알려져 있다. 이것이 왜 당뇨병 환자에게 운동이 치료적으로 중요한지와 어떻게 연결되는가? 또한, 공복 상태에서도 뇌는 어떻게 포도당을 계속 공급받을 수 있을까?

식후(fed state)와 공복(fasted state)에서 전체적으로 어떤 일이 일어나는지 통합적으로 이해하는 것이 중요하다. 식후 상태: 혈당 상승 → 인슐린↑·글루카곤↓ → 근육과 지방세포가 GLUT4를 통해 포도당 흡수 → 간에서 포도당을 글리코겐으로 저장(glycogenesis) → 과잉 포도당은 지방으로 전환(de novo lipogenesis) → 혈당 정상화. 공복 상태: 혈당 하강 → 글루카곤↑·인슐린↓ → 간에서 글리코겐 분해(glycogenolysis)와 포도당신생합성(gluconeogenesis) → 장기 공복: 지방산 분해(lipolysis) → 아세틸-CoA → 케톤체(ketone bodies) 생성 → 뇌도 케톤체 사용 가능. 케톤체(β-hydroxybutyrate, acetoacetate)는 장기 공복이나 케톤 식이 때 뇌의 대체 연료가 된다. **당뇨병성 케톤산증(Diabetic Ketoacidosis, DKA)**은 인슐린이 전혀 없어서 글루카곤이 억제되지 않고 지방산이 끝없이 분해되어 혈중 케톤체가 위험 수준까지 축적되는 상태로, 혈액 pH가 7.35 아래로 떨어지는 대사성 산증—3단계에서 Henderson-Hasselbalch 방정식으로 분석했던 바로 그 상황—이 발생한다.

4부: 시간의 생물학 — 자율신경계와 생체리듬

**자율신경계(Autonomic Nervous System, ANS)**는 1단계에서 배운 신경계의 일부지만, 의식적 조절 없이 작동하는 불수의적(involuntary) 시스템이다. 심장 박동, 소화관 운동, 혈압, 땀 분비가 모두 ANS의 관할이다. ANS는 두 부문으로 나뉜다: **교감신경계(SNS)**는 "싸우거나 도망치거나(fight-or-flight)" 반응을 담당하고, **부교감신경계(PNS)**는 "쉬고 소화하라(rest-and-digest)" 반응을 담당한다. SNS가 활성화되면 부신수질(adrenal medulla)에서 에피네프린과 노르에피네프린이 혈류로 분비된다—이것은 호르몬이기도 하고 신경전달물질이기도 한 아민 호르몬이다. 이 카테콜아민들은 심장(β1 수용체) → 심박수↑·수축력↑, 기관지(β2 수용체) → 기관지 확장, 혈관(α1 수용체) → 말초 혈관 수축·혈압↑, 간(β2 수용체) → 글리코겐 분해·혈당↑, 지방조직(β3 수용체) → 지방 분해↑에 작용한다. 2단계에서 심박출량이 올라가는 이유가 바로 이 SNS-에피네프린 경로임을 기억하자. PNS의 주요 신경전달물질은 **아세틸콜린(acetylcholine)**이며, 심장에서는 무스카린성 M2 수용체를 통해 심박수를 낮추고, 소화관에서는 연동운동을 촉진한다. 이제 **생체리듬(circadian rhythm)**으로 넘어가자. "Circadian"은 라틴어 "circa dies(약 하루)"를 의미하며, 대략 24시간 주기로 반복되는 생리적 변화를 말한다. 이 리듬의 마스터 시계는 시상하부의 **시교차상핵(Suprachiasmatic Nucleus, SCN)**이다—시상하부는 H-P 축의 총사령관인 동시에 생체시계의 관리자이기도 하다. SCN은 망막에서 오는 빛 신호(망막-시상하부로, retinohypothalamic tract)를 받아 생체시계를 빛-어둠 주기에 동기화한다. 분자 수준에서 생체시계는 **시계 유전자(clock genes)**의 전사-번역 피드백 루프로 작동한다. CLOCK과 BMAL1 단백질이 PER1/2/3와 CRY1/2 유전자의 전사를 활성화한다. PER와 CRY 단백질이 충분히 축적되면 CLOCK-BMAL1 복합체를 억제하여 자신의 전사를 감소시킨다. 이 자기 억제 루프가 약 24시간 주기를 만들어낸다—이것 역시 음성 피드백 루프의 한 형태로, H-P 축의 피드백과 근본적으로 같은 원리다.

[노트 기록] 하루 동안의 호르몬 리듬 패턴을 시간 축으로 정리하라. 코르티솔은 새벽 4~~8시에 피크(Cortisol Awakening Response)로 오후에 감소, 멜라토닌은 밤 9시~~새벽 3시에 피크로 빛에 의해 억제, 성장호르몬은 수면 초기 서파수면(slow-wave sleep)에 주로 분비, 인슐린 감수성은 오전에 높고 저녁·야간에 낮다.

이 생체리듬이 임상적으로 중요한 이유는 **인슐린 감수성(insulin sensitivity)**이 하루 중 시간에 따라 변하기 때문이다. 저녁이나 야간에 탄수화물을 섭취하면 같은 양이라도 낮에 먹을 때보다 혈당이 더 많이 오른다. 야간 교대 근무자들에게 당뇨병과 대사증후군 발생률이 높다는 역학 연구 결과는 이 메커니즘의 임상적 결과물이다(Scheer et al., 2009, PNAS). **새벽 현상(Dawn Phenomenon)**은 생체리듬과 내분비의 교차점에서 생기는 현상으로, 당뇨병 환자에게서 새벽에 혈당이 오르는 것인데, 코르티솔과 성장호르몬의 새벽 분비 피크가 간에서 포도당신생합성을 촉진하기 때문이다.

5부: 수리 모델과 정량화

혈당-인슐린 동역학은 **버그만 최소 모델(Bergman Minimal Model)**로 표현된다:

dG/dt = −p₁·G − X·G + Rₐ(t) dX/dt = −p₂·X + p₃·(I − Ib) dI/dt = −n·(I − Ib) + γ·(G − G_th)₊

여기서 G는 혈당 농도(mg/dL), I는 인슐린 농도(μU/mL), X는 원격 인슐린 구획(remote compartment)—인슐린이 근육·지방세포에 실제로 작용하는 인슐린 풀—이고, Rₐ는 포도당 유입률(식사 등), p₁은 인슐린 독립적 포도당 소비율, p₂와 p₃는 인슐린 작용 파라미터, n은 인슐린 소실률, γ는 β세포의 포도당 반응성, Ib와 G_th는 기저 인슐린과 혈당 역치다. 이 모델에서 **인슐린 감수성(SI)**은 p₃/p₂ 비율로 계산된다. 타입 2 당뇨병은 이 SI 값이 정상인에 비해 현저히 낮으며, 이 모델은 경구 포도당 부하 검사(OGTT) 데이터에서 파라미터를 피팅하여 개인의 당뇨병 위험도를 정량화하는 데 사용된다(Bergman et al., 1979, Journal of Clinical Investigation). 자율신경계의 부하를 정량화하는 방법으로는 **심박변이도(Heart Rate Variability, HRV)**가 널리 사용된다. 심장 박동 사이의 시간 간격(R-R interval)의 변동성을 분석하면 SNS와 PNS의 상대적 균형을 추정할 수 있다. HRV가 높을수록 자율신경계가 유연하게 반응한다는 신호이며, 스트레스 상태나 당뇨병 자율신경병증에서는 HRV가 감소한다. 주파수 분석에서 **LF 성분(0.04~~0.15 Hz)**은 주로 SNS를, **HF 성분(0.15~~0.4 Hz)**은 PNS(호흡성 동성부정맥)를 반영한다.

[노트 기록] 버그만 모델의 세 방정식에서 각 변수의 물리적 의미를 정리하고, 인슐린 저항성이 있을 때 어떤 파라미터가 변하는지 스스로 예측해 보라.

프로젝트 — 당뇨병 환자 혈당 조절 패턴 분석

정답은 없다. 배운 생리학적 원리를 이용해 논리를 구성하는 것이 목표다. 각 문제를 먼저 스스로 생각하는 시간을 충분히 가져라.

프로젝트 1: H-P Axis 고장 분석 (약 12분)

38세 여성이 만성 피로, 체중 증가, 추위에 민감함, 변비를 주소로 내원했다. 혈액 검사 결과 TSH가 정상치의 5배로 상승했고, T3/T4는 정상 하한에 있다. 전자현미경적 검사에서 갑상선 자체의 구조는 정상이다.

문제 1-1: 이 환자의 이상은 H-P Axis의 어느 단계에서 발생했을 가능성이 가장 높은가? H-P 축의 계층 구조를 바탕으로 TSH가 높고 T3/T4가 낮은 패턴이 어떤 위치의 이상을 시사하는지 논리적으로 설명하라.

문제 1-2: 음성 피드백의 관점에서, 왜 이 환자에게서 TSH가 높게 유지되는가? 만약 뇌하수체 자체가 종양으로 인해 TSH를 자율적으로 과다 분비하고 있다면, T3/T4는 어떤 방향으로 변화하겠는가? 두 시나리오에서 TSH-T4 패턴이 어떻게 다를지 도식으로 나타내라.

문제 1-3: 이 환자에게 합성 T4(레보티록신)를 투여하면 TSH 수치는 어떻게 변화하겠는가? 이것이 치료 효과를 확인하는 지표로 사용될 수 있는 이유는 무엇인가?

프로젝트 2: 인슐린-혈당 동역학 분석 (약 15분)

두 명의 피험자(A: 정상인, B: 2형 당뇨 의심)에게 75g 경구 포도당 부하 검사(OGTT)를 실시했다.

시간(분)	A 혈당(mg/dL)	B 혈당(mg/dL)	A 인슐린(μU/mL)	B 인슐린(μU/mL)
0	85	110	5	15
30	130	185	60	25
60	115	210	50	40
120	90	175	20	55
180	80	145	8	45

문제 2-1: 두 피험자의 혈당 곡선의 차이를 기술하고, 각 차이의 생리적 원인을 인슐린 분비 시기·양, 그리고 표적 세포의 반응 측면에서 분석하라. 특히 B 피험자에서 120분 이후에도 혈당이 높게 유지되는 이유를 인슐린 농도 데이터와 연결하여 설명하라.

문제 2-2: B 피험자는 인슐린 저항성이 있다고 의심된다. 버그만 최소 모델에서 인슐린 저항성은 어떤 파라미터의 변화로 나타나는가? B 피험자의 인슐린 농도가 높지만 혈당이 여전히 높은 현상을 이 파라미터의 언어로 설명하라.

문제 2-3: 만약 B 피험자가 검사 전날 저녁 6시간 동안 중강도 유산소 운동(자전거, 6 METs)을 했다면, 다음 날 OGTT 결과는 어떻게 달라질 것이라고 예측하는가? 근육의 GLUT4 발현과 글리코겐 저장 상태를 근거로 논리를 구성하라. (참고: 1 MET = 3.5 mL O₂/kg/min; 산소 1L 소비 ≈ 5 kcal)

프로젝트 3: 생체리듬 교란과 대사 부하 정량화 (약 13분)

두 명의 간호사가 있다. 간호사 C는 주간 근무(오전 7시~~오후 3시), 간호사 D는 야간 근무(오후 11시~~오전 7시)를 5년째 하고 있다. 두 사람의 식이와 운동량은 동일하다.

문제 3-1: SCN-멜라토닌-코르티솔 축의 관점에서, 야간 근무가 간호사 D의 생체리듬을 어떻게 교란시키는지 메커니즘을 설명하라. 특히 멜라토닌 분비 패턴과 Cortisol Awakening Response가 어떻게 달라지는지 기술하라.

문제 3-2: 간호사 D가 야간에 동일한 양의 식사를 하면, 간호사 C의 주간 식사와 비교하여 식후 혈당 반응(postprandial glucose response)이 어떻게 다를 것으로 예측하는가? 인슐린 감수성의 일중 변화(diurnal variation)와 교감신경계 활성도를 근거로 설명하라.

문제 3-3: 생체리듬 교란이 HPA 축에 미치는 장기적 영향을 다음 순서로 논리적으로 연결하라—수면 교란 → 코르티솔 패턴 변화 → 인슐린 감수성 → 장기적 대사 결과. 이 연쇄 반응이 야간 교대 근무자의 당뇨병 발생 위험과 어떻게 연결되는지 설명하라.

세 프로젝트를 마쳤다면, 다음 자기 점검 질문으로 이 단원의 이해도를 최종 확인하라. "H-P 축, 인슐린-글루카곤 축, 자율신경계, 생체시계—이 네 가지 시스템이 시험 직전이라는 스트레스 상황에서 어떻게 통합적으로 반응하는지 하나의 연결된 서술로 설명할 수 있는가?" 이 질문에 막힘 없이 답할 수 있다면, 4단계를 완료한 것이다.

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